Introdução e Objetivo
O estudo das propriedades farmacocinéticas é uma etapa de extrema importância para o desenvolvimento de fármacos, pois podem interferir no efeito farmacológico dos mesmos. Nos últimos anos, várias ferramentas in silico foram desenvolvidas para estudar as propriedades farmacocinéticas, contribuindo para a otimização do processo de descoberta, planejamento e síntese de novos fármacos. O naproxeno (NAP) pode causar sérios efeitos colaterais, que vão desde ulcerações gastrointestinais até hemorragias. Estes efeitos indesejados estimulam a pesquisa & desenvolvimento de agentes terapêuticos mais eficazes e menos prejudiciais à saúde. Como exemplo de possíveis mudanças, a derivatização do grupo funcional ácido carboxílico, fornecem, geralmente, um anti-inflamatório mais potente, com efeito ulcerogênico reduzido. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo realizar a síntese dos naproxenatos de eugenila e de timila e avaliar, in silico, as propriedades farmacocinéticas.
Metodologia
O NAP foi obtido a partir de extrações de medicamentos comerciais utilizando acetato de etila. Para a síntese dos naproxenatos: NAP (5,0 mmol), dicicloexilcarbodiimida (DCC, 6,25 mmol) e 10 mol% de N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) foram adicionados a uma solução de timol (5,0 mmol) ou eugenol (5,00 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura reacional permaneceu sob agitação magnética por 48 h. Após o período indicado, a solução foi filtrada para remoção da dicicloexiluréia e o solvente removido em um rotaevaporador. Os naproxenatos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel. As propriedades moleculares dos naproxenatos foram calculadas utilizando a ferramenta Molinspiration (www.molinspiration.com/). A predição dos efeitos tóxicos mutagenicidade, tumorigenicidade, efeitos irritantes e na reprodução humana foi realizada na ferramenta Osiris (http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/).
Resultados
A síntese dos naproxenatos de eugenila e de timila foi realizada a partir da esterificação de Steglich, que consiste na reação de compostos fenólicos (timol e eugenol) com um ácido carboxílico (naproxeno) utilizando DCC como reagente de acoplamento e DMAP como catalisador. No estudo utilizando a ferramenta Molinspiration observou-se que naproxenato de eugenila apresentou miLogP = 3,27; massa molar = 378,47 g/mol; número de aceptores de ligação de hidrogênio = 4; número de doadores de ligação de hidrogênio = 0 e área área de superfície polar topológica = 44,77 Å2. Já o naproxenato de timila apresentou miLogP = 6,99; massa molar = 362,47g/mol; número de aceptores de ligação de hidrogênio = 3; número de doadores de ligação de hidrogênio = 0 e área área de superfície polar topológica = 35,54 Å2. Vale lembrar que a regra dos cinco de Lipinski estabelece parâmetros estruturais importantes para a predição do perfil de biodisponibilidade oral de substâncias. Os cinco parâmetros que esta regra estabelece são: (a) número de grupos aceptores de ligação de hidrogênio menor ou igual a 10; (b) número de grupos doadores de ligação de hidrogênio menor ou igual a 5; (c) massa molecular menor ou igual a 500 g/mol; (d) coeficiente de partição octanol-água (miLogP) menor ou igual a 5 e (e) área de superfície polar topológica menor ou igual a 140 Å2. As moléculas que violarem mais de uma destas regras terão problemas de biodisponibilidade. Os resultados obtidos mostraram que o naproxenato de timila violou apenas uma das regras de Lipinski, apresentando um coeficiente octanol-água maior do que 5. Estes resultados sugerem que ambos os naproxenatos possuirão boa biodisponibilidade caso a substância seja administrada por via oral. Os resultados obtidos na ferramenta Osiris mostraram que ambos os compostos apresentaram efeitos indesejáveis. O naproxenato de eugenila apresentou efeitos tumorigênico e irritante, enquanto que o naproxenato de eugenila apresentou efeito irritante. No entanto, o naproxenato de eugenila apresentou valores de drug-score entre 0,1 e 1,0 e um valor positivo para drug-likeness, indicando que a molécula avaliada contem grupos frequentes em medicamentos comerciais.
Considerações Finais
Os resultados obtidos neste trabalho sugerem que os estudos in silico podem contribuir para o entendimento do mecanismo de ação de naproxenatos com ação anti-inflamatória, assim como para a obtenção de compostos mais eficientes e com menor efeitos colaterais. Testes in vivo serão necessários para avaliar se os naproxenatos de eugenila e de timila possuem, como esperado, efeito ulcerogênico reduzido quando comparado ao naproxeno.