Introdução e Objetivo
A infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana – HIV, desde seu início em 1980 até junho de 2015, contou com 798.366 casos registrados no Brasil. O estágio final da infecção causada pelo HIV é a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida – AIDS, que ataca o sistema imunológico, deixando o organismo sem defesas contra outras doenças virais. Até dezembro de 2014 foram identificados 290.929 óbitos cuja causa básica foi a AIDS. Atualmente, o tratamento mais utilizado contra a infecção causada pelo HIV consiste na combinação de inibidores de transcriptase reversa e de protease. Esta terapêutica mostrou-se efetiva na redução da carga viral e atrasou a progressão da doença na maioria dos casos, porém os fármacos utilizados não previnem nem conseguem curar a infecção pelo HIV. Neste contexto, nosso grupo de pesquisa vem trabalhando na pesquisa e desenvolvimento de substâncias antirretrovirais, tal como o produto natural acetato de diidrogalangal que reportamos nesta comunicação.
Metodologia
As propriedades moleculares do acetato de diidrogalangal foram calculadas utilizando a ferramenta Molinspiration Online Property Calculation Toolkit (www.molinspiration.com/) que se baseia em descritores moleculares utilizando a regra dos cinco de Lipinski. As propriedades farmacocinéticas relacionadas à absorção, metabolização e toxicidade foram clculadas na ferramenta admetSAR (http://lmmd.ecust.edu.cn:8000/). Os estudos de ancoragem molecular, visando estudar a orientação e as interações do acetato de diidrogalangal com a enzima transcriptase reversa, foram realizados no software iGEMDOCK 2.1. As estruturas completa das enzimas transcriptase reversa (PDB 3LP2, 3TAM e 3T19) oriundas de HIV foram obtidas do servidor Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do). A estrutura molecular do acetato de diidrogalangal foi previamente otimizada a partir de cálculos de mecânica molecular, baseado no campo de força MMFF94, utilizando o software Marvin Sketch 6.1.7.
Resultados
No estudo utilizando a ferramenta Molinspiration observou-se que o composto avaliado apresentou miLogP = 2,40; massa molar = 236,27 g/mol; número de aceptores de ligação de hidrogênio = 4; número de doadores de ligação de hidrogênio = 0 e área de superfície polar topológica = 52,61 Å2. Estas propriedades estão de acordo com a regra dos cinco de Lipinski e sugerem boa biodisponibilidade caso o composto seja administrado por via oral. No estudo por ADMETsar pode-se prever que o acetato de diidrogalangal: (1) não permeará a barreira hematoencefálica, será absorvido no intestino, permeará células Caco-2, não inibirá o transporte renal de cátions orgânicos e não será substrato ou inibidor da glicoproteína P; (2) apresentará baixa promiscuidade inibitória de citocromo, ou seja, possuirá baixa probabilidade de metabolização pelas proteínas do citocromo; (3) não apresentará toxicidade pelo teste AMES, não será carcinogênico e apresentará toxicidade oral aguda, segundo a classificação da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, correspondente a categoria III (DL50 entre 500 e 5000 mg/Kg). No estudo de ancoragem molecular observou-se que o acetato de diidrogalangal: (1) apresentou valores de energia de interação, em kCal/mol, com a enzima transcriptase reversa igual a - 94,71 (PDB 3LP2), - 94,51 (PDB 3T19) e - 87,49 (PDB 3TAM); (2) está localizado no interior do sítio alostérico da enzima transcriptase reversa (PDB 3LP2, 3TAM e 3T19), estabelecendo interações com os resíduos de aminoácidos Val-108, Tyr-188, Try-229, Leu-234 e Pro-236. Estes resultados sugerem que o acetato de diidrogalangal é um promissora substância para o desenvolvimento de fármacos para serem utilizados na Terapia Antirretroviral Altamente Ativa – HAART (do inglês Highly Active Antiretroviral Therapy). Essa terapia geralmente é constituída de pertencentes a duas classes principais, os inibidores da transcriptase reversa como é o caso da zidovudina e os inibidores da protease como é o caso do raltegravir e do efavirenz. Vale salientar que o acetato de diidrogalangal, além de ser uma molécula de origem natural, possui um arranjo molecular simples, cuja síntese poderá ser feita em poucas etapas utilizando metodologias reacionais clássicas.
Considerações Finais
Os estudos realizados neste trabalho corroboram com as propriedades antirretrovirais reportadas na literatura para alguns fenilpropanóides, em especial os análogos do acetato de diidrogalangal. Estes resultados sugerem ser viável a relização da síntese do acetato de diidrogalangal visando a obtenção de um fármaco com potencial atividade antirretroviral. Salientamos que estudos in vitro e in vivo serão necessários para confirmar o potencial farmacológico e a toxicidade da substância em estudo.